Declaración de Dublín por la Longevidad

Durante milenios, el consenso del público en general ha sido que el envejecimiento es inevitable.

Durante la mayor parte de nuestra historia, incluso llegar a la vejez era un logro significativo – y si bien los centenarios han existido al menos desde la época de los griegos, el envejecimiento nunca fue de gran interés para la medicina

Eso ha cambiado.  La medicina de la longevidad se ha vuelto popular.  En primer lugar, se acumuló evidencia de que las modificaciones en el estilo de vida previenen las enfermedades crónicas del envejecimiento y prolongan la duración de la salud, el período de vida saludable y altamente funcional.  Más recientemente, la investigación sobre la longevidad ha logrado grandes avances: se ha descubierto que el envejecimiento es maleable y se han identificado cientos de estrategias de intervención que extienden la esperanza de vida y la salud en modelos animales.

Se están realizando estudios clínicos en humanos, y los primeros resultados sugieren que la edad biológica de un individuo es modificable.

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Se ha realizado un esfuerzo concertado en el campo de la longevidad para institucionalizar la palabra “healthspan”, la “esperanza de vida saludable”.  ¿Por qué la esperanza de vida saludable o healthspan (cuánto tiempo nos mantenemos sanos) y no su efecto secundario, la esperanza de vida o lifespan (cuánto tiempo vivimos)?

Las razones están ligadas más a la percepción que a la realidad.  Fundamental para esta necesidad de resaltar la esperanza de vida saludable es la idea que tienen las personas cuando se les pregunta si quieren vivir más tiempo.  Muchos se imaginan a sus padres o abuelos al final de sus vidas, cuando a menudo tienen problemas de salud importantes y una baja calidad de vida.  Luego concluyen que no elegirían vivir más en esa condición.

Esto va en contra de los hallazgos de las investigaciones sobre longevidad, que muestran que es posible intervenir en la mediana edad y extender tanto la esperanza de vida como la salud simultáneamente.  Hacer hincapié en la expectativa de vida saludable también reduce las preocupaciones de algunas personas sobre si es ético vivir más tiempo.

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Sin embargo, esto tiene un inconveniente: muchas de las intervenciones actuales para la longevidad pueden prolongar la esperanza de vida más que la de la vida.  Las intervenciones en el estilo de vida, como el ejercicio, probablemente encajen en este molde.  Muchas intervenciones que tienen efectos dramáticos que extienden la salud en modelos de invertebrados tienen efectos más modestos en ratones, y existe la preocupación de que se reduzcan aún más en humanos.

En otras palabras, los medicamentos y las moléculas pequeñas que hoy nos entusiasman pueden, a pesar de sus elevados costos de desarrollo y largos procesos de aprobación, extender la vida saludable (de promedio) sólo en cinco o diez años, y es posible que no incrementen la esperanza de vida en absoluto.

¡Lo que no es poco, esto representaría una revolución en la práctica médica!

La mayoría de los expertos en el campo reconocen ahora que este es un resultado probable en el futuro cercano y que uno de los objetivos de la medicina de la longevidad ahora es lograrlo.  Pero es posible mucho más.

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Podría decirse que evitar hacer hincapié en la expectativa de vida es consecuencia de un enfoque demasiado pragmático respecto a dos cuestiones fundamentales:

¿Por qué envejecemos los humanos, y qué podemos hacer al respecto?

Estas son seguramente dos de las preguntas más importantes en el campo de la biología humana.  Aunque hacemos todo lo posible por ignorarlo, la perspectiva de un deterioro inevitable de la salud que conduzca a la mortalidad da forma a nuestros pensamientos y acciones.  A pesar de los increíbles avances en la investigación sobre la longevidad, estas preguntas siguen sin respuesta.

• ¿Qué procesos biológicos provocan el estado de envejecimiento?
• ¿Se puede no sólo ralentizar significativamente el envejecimiento, sino revertirlo cada vez más?
• ¿Cómo de distintos serían los seres humanos, y sus sociedades, si logramos estos objetivos?

Responder a estas preguntas costará miles de millones de dólares en investigación y mucho tiempo, pero afirmamos que sin duda se amortizaría muchas veces.  Se puede argumentar (y se argumentará) que estas preguntas deben responderse porque el conocimiento adquirido conducirá inevitablemente a importantes avances médicos.

Otra razón es la que no está impulsada por la utilidad, sino más bien por el clásico argumento del “conocimiento por el conocimiento”.  Comprendernos a nosotros mismos y a los organismos que nos rodean solía ser razón suficiente para realizar investigaciones, y responder preguntas básicas con conocimiento de causa resulta útil para el futuro.  ¡Viene a la mente la penicilina!  Pero la búsqueda del conocimiento, especialmente sobre temas omnipresentes como el envejecimiento, es valiosa por derecho propio.

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Lograr un control mucho mejor del envejecimiento no significaría la inmortalidad, por supuesto.  Sin embargo, cambiaría dramáticamente el mundo en el que vivimos y cómo vivimos en él.  La calidad de vida puede crecer, el miedo a perder la independencia puede disminuir y, con el tiempo, la estructura de nuestro mundo puede mejorar radicalmente.

¿Qué cartas hay que voltear para responder a la pregunta de la longevidad?  ¿Qué estrategias de intervención podrían llevarnos más allá de modestos efectos sobre la expectativa de vida saludable, y hacia un cambio radical en la tasa de envejecimiento biológico? ¿... más allá del conocimiento aproximado de la biología subyacente al envejecimiento, hacia una verdadera comprensión?

La investigación biogerontológica es a menudo de naturaleza reduccionista, y profundiza en las vías, las proteínas y los genes que influyen en cómo envejecemos.  Esto ha tenido éxito, pero ahora es evidente que los procesos que controlan el envejecimiento representan una red interconectada de interacciones que eventualmente hacen que el fenotipo envejecido surja a nivel de todo el organismo.  Se necesita un nuevo pensamiento sistémico para resolver la pregunta de “por qué envejecemos”.  Es necesario emplear estrategias para reconstruir las alteraciones y vías moleculares e integrarlas en un modelo unificado que explique el envejecimiento.

Tal síntesis requiere un enfoque multidisciplinario que combine métodos y herramientas de la biología molecular, la teoría de sistemas complejos y las ciencias físicas y de ingeniería.  Puede verse facilitado en gran medida por la creciente disponibilidad de datos biomédicos humanos, como los registros médicos electrónicos.  La modelización impulsada por la IA está avanzando en este ámbito, lo que lleva a mediciones de la edad biológica, nuevas intervenciones y comprensión de las contribuciones relativas de los diferentes aspectos del envejecimiento.

Sin embargo, es importante ir más allá de los modelos de caja negra para obtener modelos significativos del proceso de envejecimiento que no sólo puedan describir, sino también explicar ese proceso en términos que sean comprensibles y viables.

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La mayoría de las intervenciones en estilos de vida o de moléculas pequeñas que se están probando actualmente se enfocan en vías que afectan la longevidad.  Estas incluyen aquellas diseñadas para mejorar el metabolismo, restaurar la función inmune juvenil, mantener una composición corporal juvenil, eliminar células nocivas o mejorar las respuestas celulares al estrés.

Pero hay estrategias en el horizonte (y un poco más allá) que pueden tener un impacto mucho mayor.  Es necesario explorarlas seriamente, y dedicar recursos a estas grandes cuestiones.  Es necesario aceptar y tolerar niveles significativamente más altos de fracaso en la investigación sobre la longevidad, sabiendo que las grandes ideas a veces son erróneas y que las que son correctas superarán con creces los reveses.

A continuación, enumeramos algunas de las ideas de intervención prometedoras que se vislumbran en el horizonte y especulamos sobre lo que aún no es visible.

Algunas estrategias y preguntas emergentes:

• Enfoques combinatorios – ¿Se pueden abordar múltiples sistemas simultáneamente, y produciría eso unos resultados sinérgicos?
• Nuevas clases de moléculas pequeñas – Sólo hemos explorado un pequeño subconjunto del conjunto de moléculas pequeñas, para obtener resultados sobre la longevidad.  ¿Podría el enfoque en moléculas de mayor tamaño, o incluso nuevas pruebas de detección, dar como resultado una mayor extensión de la vida saludable?
• Reprogramación celular – ¿Podemos reprogramar las células somáticas de nuestros tejidos a un estado que promueva el reemplazo de las células dañadas y la restauración de la función juvenil del tejido?
• Enfoques basados en la longevidad de las especies – ¿Podemos utilizar adaptaciones de especies longevas para lograr una longevidad humana comparable a los mayores éxitos de la naturaleza, superando los modestos cambios logrados por las intervenciones existentes?
• Terapia genética y celular – Prometidas desde hace mucho tiempo, tanto la terapia genética como la terapia celular se han vuelto factibles.  ¿Se pueden emplear para combatir el envejecimiento o las patologías relacionadas con la edad?
• Objetivos novedosos – por ejemplo, terapias genéticas derivadas de estudios multiómicos.  ¿Pueden retrasar o revertir los procesos de envejecimiento?
• Estrategias emergentes para revertir el deterioro del epigenoma relacionado con la edad – Hay evidencia válida de que este deterioro reduce nuestro control de parásitos endógenos como los retrotransposones y los retrovirus, y aumenta la inflamación relacionada con la edad.  ¿Se puede reparar?
• Personalización de las intervenciones sobre el envejecimiento – Si bien parece que los acontecimientos generales impulsan el envejecimiento, es probable que sus impactos relativos en cada individuo varíen, por lo que comprender cómo optimizar las intervenciones para el individuo probablemente dará mejores resultados.
• Más allá del horizonte – A menudo consideradas ciencia ficción, estrategias como la criopreservación, el mapeo cerebral y la generación de órganos ex vivo pueden, en última instancia, ser factibles.  Deberíamos mantener abierta la posibilidad de que una dramática extensión de la esperanza de vida pueda involucrar tecnologías que aún no hemos imaginado del todo.

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¿Es previsible una extensión radical de la esperanza de vida?  Nadie puede responder esa pregunta con certeza.  Pero ciertamente hay suficientes pistas tentadoras que sugieren que el envejecimiento es lo suficientemente maleable como para justificar la asignación de recursos muy sustanciales.

Imagine un mundo en el que controlamos el envejecimiento – posiblemente el mayor avance hasta ahora en la siempre cambiante condición humana.