Déclaration de Dublin sur la longévité

Depuis des millénaires, le grand public s’accorde à dire que le vieillissement est inévitable.

Pendant la plus grande partie de notre histoire, le simple fait d’atteindre la vieillesse était un exploit, et bien que les centenaires existent au moins depuis l’époque des Grecs, le vieillissement n’a jamais été un sujet d’intérêt majeur pour la médecine.

Les choses ont changé.  La médecine de la longévité est entrée dans les mœurs.  Tout d’abord, il a été prouvé que les modifications du mode de vie permettaient de prévenir les maladies chroniques liées au vieillissement et de prolonger l’espérance de vie en bonne santé, c’est-à-dire la période de vie saine et hautement fonctionnelle. Plus récemment, la recherche sur la longévité a fait de grands progrès : on a découvert que le vieillissement était malléable et des centaines de stratégies d’intervention ont été identifiées pour prolonger la durée de vie et l’espérance de vie en bonne santé dans des modèles animaux.

Des études cliniques sur l’homme sont en cours et les premiers résultats suggèrent déjà que l’âge biologique d’un individu est modifiable.

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Un effort concerté a été fait dans le domaine de la longévité pour institutionnaliser le mot « healthspan ».  Pourquoi l’espérance de vie en bonne santé (combien de temps nous restons en bonne santé) et non son effet secondaire, la durée de vie (combien de temps nous vivons)?

Les raisons sont davantage liées à la perception qu’à la réalité.  L’idée que se font les individus lorsqu’on leur demande s’ils veulent vivre plus longtemps est au cœur de cette nécessité de mettre l’accent sur l’espérance de vie en bonne santé.  Nombreux sont ceux qui imaginent leurs parents ou leurs grands-parents à la fin de leur vie, alors qu’ils ont souvent des problèmes de santé importants et une qualité de vie médiocre.  Ils en concluent qu’ils ne choisiraient pas de vivre plus longtemps dans ces conditions.

Cela va à l’encontre des résultats de la recherche sur la longévité, qui montrent qu’il est possible d’intervenir à la fin du milieu de la vie et d’allonger simultanément l’espérance de vie et la durée de vie.  Le fait de mettre l’accent sur l’espérance de vie en bonne santé réduit également les préoccupations de certaines personnes quant à l’éthique de vivre plus longtemps.

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Il existe cependant un inconvénient : de nombreuses interventions actuelles en matière de longévité peuvent prolonger l’espérance de vie en bonne santé plutôt que la durée de vie.  Les interventions sur le mode de vie, telles que l’exercice physique, entrent probablement dans ce cadre.  De nombreuses interventions qui ont des effets spectaculaires sur la santé dans les modèles invertébrés ont des effets plus modestes chez les souris, et il est à craindre qu’ils soient encore réduits chez l’homme.

En d’autres termes, les médicaments et les petites molécules qui nous enthousiasment aujourd’hui pourraient, malgré leurs coûts de développement élevés et leurs longues procédures d’approbation, ne prolonger l’espérance de vie moyenne que de cinq ou dix ans et ne pas prolonger l’espérance de vie maximale du tout.

Ne vous y trompez pas, cela représenterait tout de même une révolution dans la pratique médicale !

La plupart des experts dans ce domaine reconnaissent aujourd’hui qu’il s’agit d’un résultat probable dans un avenir proche et l’un des objectifs de la médecine de la longévité est désormais d’y parvenir.  Mais il est possible d’aller beaucoup plus loin.

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Il est permis de penser que le fait de ne pas mettre l’accent sur la durée de vie est la conséquence d’une approche trop pragmatique de deux questions fondamentales :

Pourquoi les humains vieillissent ils et que pouvons-nous faire à ce sujet ?

Il s’agit certainement de deux des plus grandes questions de la biologie humaine.  Bien que nous fassions de notre mieux pour l’ignorer, la perspective d‘un déclin inévitable de la santé menant à la mortalité façonne nos pensées et nos actions.  Malgré les progrès incroyables de la recherche sur la longévité, ces questions restent sans réponse.

• Quels sont les processus biologiques à l’origine de l’état de vieillesse ?
• Est-il possible non seulement de ralentir considérablement le vieillissement, mais aussi, de plus en plus, de l’inverser ?
• En quoi les êtres humains et leurs sociétés seraient-ils différents si nous atteignions ces objectifs ?

Il faudra des milliards de dollars de recherche et beaucoup de temps pour répondre à ces questions, mais nous affirmons qu’il ne fait aucun doute que ces efforts seront largement récompensés.  On peut faire valoir (et on le fera) qu’il faut répondre à ces questions parce que les connaissances acquises conduiront inévitablement à des progrès médicaux majeurs.

Une autre raison est celle qui n’est pas axée sur l’utilité, mais plutôt sur l’argument classique de la « connaissance pour la connaissance ».  La compréhension de nous-mêmes et des organismes qui nous entourent était autrefois une raison suffisante pour faire de la recherche, et le fait de répondre à des questions fondamentales de manière fiable permet d’obtenir des résultats utiles à l’avenir.  La pénicilline me vient à l’esprit !  Mais la quête de connaissances, en particulier sur des sujets omniprésents tels que le vieillissement, est tout à fait digne d’intérêt.

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Une meilleure maîtrise du vieillissement ne signifierait évidemment pas l’immortalité.  Néanmoins, cela changerait radicalement le monde dans lequel nous vivons et la manière dont nous y vivons.  La qualité de vie pourrait augmenter, la peur de la perte d’indépendance pourrait diminuer et, au fil du temps, le tissu de notre monde pourrait s’améliorer radicalement.

Quelles cartes doivent être retournées pour répondre à la question de la longévité ?  Quelles sont les stratégies d’intervention susceptibles de nous permettre de dépasser les effets modestes sur la durée de vie et de modifier radicalement le rythme du vieillissement biologique ? — beyond rough knowledge of the biology underlying aging, toward true understanding?

La recherche biogérontologique est souvent de nature réductionniste, s’intéressant aux voies, aux protéines et aux gènes qui influencent la façon dont nous vieillissons.  Cette approche a été couronnée de succès, mais il est désormais évident que les processus qui contrôlent le vieillissement représentent un réseau d’interactions qui finit par provoquer l’émergence du phénotype âgé âgé au niveau de l’organisme tout entier.  Une nouvelle réflexion systémique est nécessaire pour résoudre la question du «pourquoi nous vieillissons».  Des stratégies doivent être employées pour reconstruire les altérations et les voies moléculaires et les intégrer dans un modèle unifié qui explique le vieillissement.

Une telle synthèse nécessite une approche pluridisciplinaire combinant des méthodes et des outils issus de la biologie moléculaire, de la théorie des systèmes complexes et des sciences physiques et de l’ingénierie.  Elle peut être grandement facilitée par la disponibilité croissante de données biomédicales humaines, telles que les dossiers médicaux électroniques.  La modélisation pilotée par l’IA progresse dans ce domaine, ce qui permet de mesurer l’âge biologique, de mettre au point de nouvelles interventions et de comprendre les contributions relatives des différents aspects du vieillissement.

Cependant, il est important d’aller au-delà de la modélisation de boîte noire pour obtenir des modèles significatifs du processus de vieillissement qui peuvent non seulement décrire, mais aussi expliquer ce processus en termes compréhensibles et exploitables.

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La plupart des interventions liées au mode de vie ou aux petites molécules qui sont actuellement testées ciblent les voies affectant la longévité.  Il s’agit notamment de celles qui visent à améliorer le métabolisme, à restaurer la fonction immunitaire, à maintenir une composition corporelle jeune, à éliminer les cellules délétères ou à améliorer les réponses au stress cellulaire.

Mais il existe des stratégies qui se profilent à l’horizon et qui pourraient avoir un impact beaucoup plus important.  Elles doivent être sérieusement étudiées et des ressources doivent être consacrées à ces grandes questions.  Il faut accepter et tolérer des niveaux d’échec nettement plus élevés dans la recherche sur la longévité, en sachant que les grandes idées sont parfois erronées et que celles qui sont justes l’emporteront de loin sur les échecs.

Nous énumérons ci-dessous quelques-unes des idées interventionnelles prometteuses qui se profilent à l’horizon et nous spéculons sur ce qui n’est pas encore visible.

Quelques stratégies et questions émergentes :

• Approches combinatoires – Peut-on cibler simultanément plusieurs systèmes et obtenir ainsi des résultats synergiques ?
• Nouvelles classes de petites molécules – Nous n’avons exploré qu’un sous-ensemble étroit de l’espace des petites molécules pour les effets sur la longévité.  Des criblages à plus grande échelle ou même de nouvelles approches de criblage permettront-ils d’améliorer l’allongement de la durée de vie ?
• Reprogrammation cellulaire – Pouvons-nous reprogrammer les cellules somatiques de nos tissus afin de favoriser le remplacement des cellules endommagées et la restauration de la fonction des tissus jeunes ?
• Approches fondées sur la longévité des espèces – Pouvons-nous utiliser les adaptations des espèces à longue durée de vie pour atteindre une longévité humaine comparable aux plus grandes réussites de la nature, dépassant les changements modestes apportés par les interventions existantes ?
• Thérapie génique et thérapie cellulaire – Longtemps promises, la thérapie génique et la thérapie cellulaire sont désormais réalisables.  Peuvent-elles être utilisées pour lutter contre le vieillissement ou les affections liées à l’âge ?
• Nouvelles cibles – par exemple, thérapies géniques dérivées d’études multi-omiques.  Peuvent elles retarder ou inverser les processus de vieillissement ?
• Stratégies émergentes pour inverser la détérioration de l’épigénome liée à l’âge – Il est prouvé que cette détérioration réduit notre contrôle des parasites endogènes tels que les rétrotransposons et les rétrovirus et augmente l’inflammation liée à l’âge.  Peut-on y remédier ?
• Personnalisation des interventions en matière de vieillissement – Bien que des événements généraux soient susceptibles d’entraîner le vieillissement, leurs impacts relatifs sur chaque individu sont susceptibles de varier, de sorte que la compréhension de la manière d’optimiser les interventions en fonction de l’individu aura probablement de meilleurs résultats.
• Au-delà de l’horizon – Souvent considérées comme de la science-fiction, des stratégies telles que la cryoconservation, la cartographie du cerveau et la production d’organes ex vivo pourraient finalement être réalisables.  Nous devrions garder ouverte la possibilité que l’allongement spectaculaire de la durée de vie fasse appel à des technologies que nous n’avons pas encore totalement imaginées.

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Un allongement radical de la durée de vie est-il prévisible ?  Personne ne peut répondre à cette question avec certitude.  Mais il y a certainement suffisamment d’indices alléchants qui suggèrent que le vieillissement est suffisamment malléable pour justifier l’allocation de ressources très importantes.

Imaginez un monde où nous contrôlerions le vieillissement – peut-être la plus grande avancée à ce jour dans la condition humaine en constante évolution.